Η Ενωση Ποδοσφαιρικών Σωματείων Μακεδονίας - Θράκης ιδρύθηκε το 1924, ενώ το έργο της είχε αρχίσει ήδη από το έτος 1923 και είχε την επωνυμία Π.Ε.Μ.Θ. Το 1929 παίρνει τη σημερινή επωνυμία της. Tα ιδρυτικά μέλη της ήταν τα σωματεία ΑΡΗΣ, ΗΡΑΚΛΗΣ και ΜΕΓΑΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ, τα οποία ήταν και αυτά που πήραν μέρος στο πρώτο πρωτάθλημα (Απρίλιος - Μάιος 1924, πρωταθλητής ΑΡΗΣ). Το 1926, οι Ενώσεις Ποδοσφαιρικών Σωματείων Μακεδονίας, Αθηνών και Πειραιά ιδρύουν την Ελληνική Ποδοσφαιρική Ομοσπονδία (Ε.Π.Ο.), παίρνοντας και την έγκριση του Σ.Ε.Γ.Α.Σ. και έτσι το ποδόσφαιρο ανεξαρτητοποιείται από τα υπόλοιπα αθλήματα. Από το 1935, η σημερινή Ε.Π.Σ. Μακεδονίας, περιορίστηκε στα όρια του νομού Θεσσαλονίκης. Στα πρωταθλήματα της Ε.Π.Σ.Μ. συμμτέχουν συνολικά 238 σωματεία (56 ομάδες στην Α' ερασιτεχνική κατηγορία, 80 στη Β' και 102 στη Γ'). Στην 15η συνεχόμενη διοργάνωση των παιδικών πρωταθλημάτων της, που εγκαινιάστηκαν την αγωνιστική περίοδο 1984-1985, συμμετέχουν περίπου 350 ομάδες. Επίσης, διοργανώνεται για 5η συνεχή χρονιά το πρωτάθλημα βετεράνων ποδοσφαιριστών. Το έργο της Ε.Π.Σ. Μακεδονίας αναγνωρίζεται από όλους τους φορείς, πολιτειακούς και ιδιωτικούς, με συνεχή ανάληψη διεθνών διοργανώσεων επιπέδου U.E.F.A και F.I.F.A.